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Text File  |  1996-03-04  |  3KB  |  52 lines
  1.        Document 0752
  2.  DOCN  M9640752
  3.  TI    Development of zidovudine (AZT) resistance in Jurkat T cells is
  4.        associated with decreased expression of the thymidine kinase (TK) gene
  5.        and hypermethylation of the 5' end of human TK gene.
  6.  DT    9604
  7.  AU    Wu S; Liu X; Solorzano MM; Kwock R; Avramis VI; Department of
  8.        Pediatrics, USC School of Medicine, Childrens; Hospital Los Angeles
  9.        90027, USA.
  10.  SO    J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol. 1995 Jan 1;8(1):1-9. Unique
  11.        Identifier : AIDSLINE GENBANK/X54729
  12.  AB    The T-cell line Jurkat E6-1 was rendered resistant to zidovudine (AZT)
  13.        in vitro by exposure to low but gradually increased concentrations of
  14.        the drug. Biochemical pharmacology studies of [3H]AZT in the
  15.        AZT-resistant T-cell lines showed a significant reduction of AZT
  16.        phosphorylation to the mono-, di-, and triphosphate anabolites.
  17.        Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from pediatric patients with
  18.        human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) infection showed a similar
  19.        pattern of decreased AZT anabolism. Enzymatic studies with purified
  20.        thymidine kinase (TK) preparations from these cell lines showed a
  21.        gradual decline in Vmax related to their level of resistance to AZT. The
  22.        Jurkat/AZT-20 and Jurkat/AZT-100 cells were studied in greater detail
  23.        with reverse transcriptase/polymerase chain reaction (RT/PCR) cloned
  24.        probes to determine possible molecular mechanisms of resistance to AZT.
  25.        TK mRNA was significantly decreased (approximately 5- to 10-fold) in the
  26.        AZT-resistant T-cell lines. Southern blot analyses indicated that there
  27.        were no major rearrangements or deletions of the TK gene, but the 5' end
  28.        of the gene in the AZT-resistant cells is highly methylated when
  29.        compared to wild-type cells. No apparent differences were seen in
  30.        thymidylate kinase (dTMPk) mRNA levels in the same T-cell lines. Thus
  31.        the decreased expression of TK mRNA and resultant TK enzymatic activity
  32.        is responsible for the observed reduction in the AZT anabolism in the
  33.        resistant T-cell lines. Decreased T-cell TK activity could allow
  34.        wild-type, AZT-sensitive HIV-1 to replicate in the presence of
  35.        subinhibitory AZT triphosphate (AZT-TP) cellular concentrations enabling
  36.        a genetic variant with drug resistance to emerge and outgrow the
  37.        AZT-sensitive, wild-type virus.
  38.  DE    Antiviral Agents/*PHARMACOLOGY  Base Sequence  Blotting, Southern  Cell
  39.        Line  Cells, Cultured  Child  Down-Regulation (Physiology)  Drug
  40.        Resistance  DNA/ANALYSIS/ISOLATION & PURIF  DNA Primers/CHEMISTRY  *Gene
  41.        Expression Regulation, Enzymologic  Human  HIV
  42.        Infections/COMPLICATIONS/DRUG THERAPY  HIV-1  Leukocytes,
  43.        Mononuclear/DRUG EFFECTS/ENZYMOLOGY/VIROLOGY  Methylation  Molecular
  44.        Sequence Data  Phosphorylation  Polymerase Chain Reaction  RNA,
  45.        Messenger/BIOSYNTHESIS  Support, Non-U.S. Gov't  T-Lymphocytes/DRUG
  46.        EFFECTS/*ENZYMOLOGY  Thymidine Kinase/BIOSYNTHESIS/*GENETICS
  47.        Transcription, Genetic  Zidovudine/*PHARMACOLOGY  JOURNAL ARTICLE
  48.  
  49.        SOURCE: National Library of Medicine.  NOTICE: This material may be
  50.        protected by Copyright Law (Title 17, U.S.Code).
  51.  
  52.